本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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心脏标志物的分类及临床应用咨询
7 a# ^. B* l- X) t: B& w9 I4 d一、概述
* h/ ^% t& X) e; L* [7 d(一)常见的心血管系统疾病& B0 o+ @! Z9 y* I
 1.冠心病
5 N% ^1 n" J4 t: X B 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.9 K1 W5 \! O# z$ M
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死, x" E7 O+ ?* {
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。( M0 Q1 S: i( M1 w& q
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
( r; a0 L' ~4 \ ]- Q; c 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
/ C; N9 K, }; r 2.心肌疾病
* \: O* T) p3 ` 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊- A3 O; x& H" C% l( T
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等# I8 N/ O3 O9 w7 ~# Z, @3 J" ~+ l
 3.心力衰竭
( j, h2 k( A# M/ g/ \' q8 B7 h5 q 急性左心衰:肺水肿
- h; Q! P5 f0 e1 b! W4 } 慢性充血性心力衰竭
" k5 E' u4 u5 j: e4 A) U* G4 u(二)心脏标志物的种类2 D8 i- }7 F% g% h$ u. h
 反应心肌组织损伤的标志物5 I- a- Q; y* c' P/ Z% F( h- X4 `
 了解心脏功能的标志物% o: O5 P+ B/ U Y ^
 心血管炎症疾病的标志物) F5 H5 u" k: h9 v+ @5 |
/ T& V4 v/ u6 ?二、心脏标志物及临床应用
; u4 |: V; q7 _% t) q! }9 S2 p (一)反应心肌组织损伤的标志物3 Y( L$ Y$ _) l0 l2 ^
1、基本概念. v' J t2 \) k+ `
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)9 N: }; a" i2 {8 B0 X+ j" B
 Found only in tissue of interest& e: {( r$ k. V* h" ]0 F
 High gradient allows early detection
3 v( O+ S; W( F0 Q/ n( [9 ` Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease' u6 g. f; V% @( k/ g
 心肌组织损伤标志物的定义
( k3 l) s( w( Z; y6 T4 g A心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
! ~ v. i: d& `# M. C8 a8 r AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。 3 z/ Y+ F! V T; O4 a. I
2、心肌损伤标志物的临床应用3 \5 V4 }7 s7 ]0 v+ u( p& X6 H
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价7 a8 ^ [" o6 k& w. f2 ~' p
 AST(门冬氨酸转移酶):
! t# J5 s: T! [% F' u q' I 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
, u6 P4 E$ |7 Z3 ~2 M4 Y' q 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。; r" r: ], j2 S# S
 LDH(乳酸脱氢酶):: |$ Q! U. |+ l8 u3 L. `( a
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。 ; r4 F# \, w5 K: Z0 [. a; m- T
 LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:4 L% l! I1 j- j# E
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
0 p- A' M$ w: k, P2 i' h ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
/ Q- \* o; M f7 d3 K5 O% k% O0 W, Y3 p LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:; N2 F" v6 h K2 E
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
8 N! X+ t4 O: [- }! ]! g) s 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
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* V3 P* o' Y# p$ ?( RⅠ、传统心肌酶谱的评价
! H4 r6 ~ I5 g+ g9 ` CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)9 u* F# \0 ^% ^: G: C: C' e4 p6 i
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。5 ^) H% p+ S& o6 S! O
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
' V. r& z; W& y5 }6 Z9 ?CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。4 k3 [4 @) E7 R8 T
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 V0 o# _; D+ w# p& g0 H) z4 `% j2 r# R
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。4 d8 |0 [( N$ E0 M- b5 N
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:& Z* B$ a& G; [! @$ s0 l
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。( v9 E A7 n; b. X5 w2 I4 G
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。& H( C" Q8 ?" U$ o
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
5 ~. L8 K5 O+ ?( rⅡ、肌红蛋白; S$ K2 C( w" b9 `' t# M, a7 h
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。
! P$ O E2 \. c, q在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 9 B! d& N5 X8 z3 S [; F
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
( f& C8 F( ^" F4 Z①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
# h5 S5 C9 S4 e- h# u3 v( T( w- H②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。' M9 a" J. B" b+ j" A
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位) p- e5 H( |. A: a3 a) {, u5 A( d @! M
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:
5 F9 W. b) p: Q0 G( U Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。6 M8 t( z% j2 g" C1 T1 l
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。 F& ] j1 ~" y: g/ g! k# Y/ u
 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
3 ?# \2 J3 \. _7 W0 X: ^3 A, a# f cTnI、cTnT的优点:
4 c) }, b' r/ Z+ K; z 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。) s' q: { e" R! l
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
- k- T8 Z5 h7 x/ T j$ g 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
: \% g4 p+ U: }% N2 _8 k 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。- e. C( T& o8 Y- S
 cTnI、cTnT的缺点:9 q2 H9 q% X% F. t5 n
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
B# w* N( F# _, p3 f: \) ~* ^( m 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
/ E. v, D7 ~# M1 jⅣ、研究中的新标志物; e/ m/ D2 p; g8 E
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) ( m' x7 x4 a$ J. z4 j' W
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
6 X3 d# V* y( j( {FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
1 Z! n! g2 p* S为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。0 B+ W( W f1 O0 x
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB) % d8 y* ~( D; J
糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
- Z, G# ~, T4 a. X+ Y8 j6 V生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。/ m% e1 k1 d6 ]' i
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
8 B8 r* }: f2 a8 QⅣ、研究中的其它新标志物
' |9 w& U( H0 u5 _0 l5 z3 e; F 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。9 Y X3 A4 C* A$ n. {
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
# D5 @8 \" ^5 ]1 R$ G- r) e2、心肌损伤标志物的临床应用" |# Q- H: s; q( ?* ?' e7 F
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
5 r' \" l8 a- e7 i: }% O0 E' ^8 R ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
9 R: ?" Y# v% S: j# ?3 o0 q3 U ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。) m4 j! V8 l0 w0 O3 L, N
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
8 c3 i9 F4 J4 R. B# @( `3 X ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。: w, x) Y( j! `$ j
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
- L0 }) e$ \2 s& g( s. c ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。: p/ T/ T; v( S* p6 h
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
, k: [0 m) z& A 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
+ X/ S7 e( [% p( h' p! y ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
& h+ a, z) _$ Q' @7 R(二)了解心脏功能的标志物% B0 _% `# j0 p1 x
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
" T* B7 G8 x1 w1 C" c1 V! o3 K1 B 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。0 l% v+ @' T" r% s9 q" L0 q0 |
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 ) d! L& Y1 x5 s. ^% v4 i
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。* ^! ?; o \ I# N# @. k
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
0 r. I, P; s' j BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。" P4 ?. x, r/ p0 s$ c1 m( V$ A& B4 \
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
0 e1 s- W6 V1 P- n$ n& W 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
9 X8 B, ]; F8 n1 G 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 : p9 s7 ~, U3 Y1 v- P" l( g
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:, w Z! T) R% M7 P# c$ z( o
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
; z! ]4 V% Q6 M) l2 W (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
) |0 [9 _: a" \0 A! K& s (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
& \( i$ b! _( A$ G2 _2 i 临床应用注意:9 \9 P7 V# l& s! Y3 d/ L0 o/ s3 @$ Z
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。* k! I! K c4 j+ A* q6 c2 _
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。
" H; h2 B, N( ~# L( A, S1 f+ \(三)心血管炎症疾病的标志物
0 Q/ \5 x6 C% [3 o4 a; B* z2 D/ j# x1 ^ 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。% Y! f# b- A1 @7 Q4 _
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
+ Y3 _- F6 _$ O" _6 eCRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
5 i8 ^+ o. J- u3 `4 W `7 Q- F 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;! f# e6 B* h& Z1 Z* M' n
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
5 I# A8 k9 Q: }+ U/ Y( Z CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;4 _# Z- [2 {- M, |! H y e
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
% {; q. s2 k2 k7 T: a0 N超敏CRP(hs-CRP):
% @0 g% h* m* x3 W9 | 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
7 R6 s# B( l" g) V 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。+ M: J$ }, N1 r% ?; N
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。4 g7 ^2 [7 ] a) J, t
 超敏CRP(hs-CRP):5 g7 Q' A/ g& Q1 i3 u
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 ; {5 C( K4 ^: Q3 ]8 l4 Q
三、临床应用咨询5 L% \& r2 `, Z+ H9 x! E/ I8 x! @
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?* H+ M* T* \+ n& `5 | r$ \% z. c0 I
 技术的原因!
$ h1 Z" k; M$ t; ?: r 临床意义的原因!6 O$ x2 C0 o/ J1 K i
 2、CKMB>CK?; q: M W/ O) R& ~' ?
 技术的原因!
4 g; L1 d5 U; {/ A, X. b5 o1 b 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。4 p) ~6 n Q, h) S1 j8 G [7 J8 j# [
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
$ h+ s, D7 ^: _ CKMB=CK-B×2
% d3 m1 H- h, S9 c6 |) z 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
0 _: q4 u" o- N9 \( N& H5 L* ~ 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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