PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
4 I2 X% f5 L/ ~' B6 S" H& x1.简介
: E" D5 t% s4 G$ q( }) B英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib! J! F% v+ ?! |: \8 U! a' S8 E
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
) |5 N6 {4 ?! F/ w+ {% |中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺+ o+ t& U* i# i9 i
分子量:410.4( [$ N8 l% }; q
研发药厂:诺华制药,Novartis; V8 \7 q; U* B: r2 ]
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
- @+ Y; q: ~6 U; X( g& M临床药:游离碱=1.1:1
$ S! ]5 G$ j+ R6 q6 }1 @PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。1 V7 j; W9 g5 L3 [
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
Q z8 j- q7 C' J, Ghttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
- s$ w; g$ n# {0 s) `: N% U0 A& b2. 剂量和给药方法% B' \6 F$ {' D2 j. {8 s
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
9 _% p9 x+ Q. l7 k每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。3 v' A4 f5 s/ C: |5 ^
$ [0 @' C6 f: p$ u3 副作用和处理方法
) d5 t$ y* K" _$ K" w2 VBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
- } b: J# @+ j/ a) }+ C 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
+ O5 b$ o$ R' o1 ?- l" T 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
! x8 V' {/ V7 g/ O8 t% K) O' K 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。2 V! y" j' J% B' j/ G
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。* F3 `9 o+ H4 {2 e
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。1 U) S7 e2 b, T9 C
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
9 ~6 C. b F5 B7 F) F注:易蒙停的使用
1 y- M- H1 Q U易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。5 W" [" }9 d% S0 O
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
6 B2 r, v9 [7 \6 Y避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。; `6 b8 K+ h2 S* }
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
1 n# I i5 _! S其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
' N9 z: V+ \8 G6 a0 K: E(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。6 v0 J& x9 T6 O2 K8 ]5 o: ^
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
+ Z/ y3 j+ p2 [4 D/ a% ](6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
! D3 ]: m' J0 l. k$ K四磨汤口服液
. V5 k# P9 g6 r甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
% k1 U( _" A6 \地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
7 \) y% t* I2 w- b' r乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。6 V9 K8 ]- U K
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。) {2 ~; O% s& `7 s8 D/ {
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
/ R W* L! t& D( s(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
7 b5 K- B( z+ ~( F5 D7 ~" p9 Z. y4 h心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
2 E% U8 b. K! z" P; w3 y5 ?6 r药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。& x+ M- l; l0 F8 b4 w- a
4 背景:
4 P( @/ [! |. K. M ^ Y: a( i克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.! `; U1 d, O X9 a }
方法:6 _! w9 y7 ?7 m4 j: G9 j* x
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。0 i* S. X6 g; j( f( v8 N, l
小组结果:# r% @7 [, n- b' d7 D
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
* A7 w( O9 ~' O# X3 G$ ^, |2 \/ D最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
+ q+ o5 g! O2 ], O) L- MB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。% U7 g+ f& A/ p
结论:+ j5 f f' J. T$ X4 d. F& V
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
" p2 s8 @) g u# a3 ~8 S(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
/ b9 Y' }& q: d* w/ ?) }http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
3 o5 C, i* C) T8 u h5 c一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。5 }" S% Q, L2 E
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
7 v. v h ~- R# @0 _% g5 R! fhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT012974917 X. q5 T5 Q0 d3 ] k! `
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
8 `6 L# n8 w/ b, e% H dhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
! q7 x/ O& l" J% `4 B5.病人身体要求, h7 X3 V$ J' s) g) C
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。5 K; ?" M5 @1 U8 A; `
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。2 j+ B5 H; Z$ F% _" M( t F# ]
(3)血小板≥100,000/μL。, I( A1 I2 ?& W* c' X
(4)血红蛋白≥9克/升。2 }- t" M& _2 s% @0 c4 @
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
' L% I. T5 N w" H* U1 g(6)电解质水平(钾、镁等)正常。2 q9 B4 Q1 |! f
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。8 V% _" A2 ?) U' h( y/ k
(8)能够正常吞咽药物。/ O) m9 w- q+ X/ U8 o2 q+ n
6.适应对象7 s" S X4 a, l1 |
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
) K5 I" e$ K4 S/ A0 @' q一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。 e6 \- Y! h8 ` ?3 |
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.; g8 O$ g; [( Z- G8 q0 j3 v
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
# X# G/ x: Q, T2 L; X1 t' n 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。7 G4 }* M2 x6 E Y1 T# A
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
. {7 W+ A, ~0 f7 H }( Rhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
+ J: }$ Z$ |: w, ? 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,8 t3 @- D1 q+ O: M7 [- T
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。! {) Z3 r$ `" ~1 d( f7 M
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients7 R1 V* T) ^% J
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
& N. Z1 R; b* N6 R(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
- r1 n `. k, n(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
" h+ c; X9 K+ d) EEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。' X* B$ c& g: C' }; T% H8 L# f' \
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.1 W. ]$ m" a0 _8 z! h
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
* Z r0 N' F9 ?! F ghttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/1 D v+ U: i- r( e
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
1 J9 o. M6 ]9 ]3 J(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。/ Z0 }! Z: g, y) c9 t& ^8 S
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的
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