PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明0 J) C% r, j6 g% ?, H: ?. @
1.简介
8 @% r; j5 P& E7 |" f: t8 M" b英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
1 `& D5 S( M# f5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
H; g5 _1 M2 b% G$ j中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
. P8 E2 s& c4 b+ r, {% p分子量:410.4
+ G8 O2 s; Y- V研发药厂:诺华制药,Novartis" V+ t' S- P( ~- k7 v- [1 ^
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
! ^! @, F3 q( L4 v& o临床药:游离碱=1.1:1( b( B( y2 l& [4 f5 N, @& J* J
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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: L" l( Z/ D% C) d# |1 X# @# Y% E2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) 7 L A8 g9 c% }8 q5 I4 F. u7 Q
. n$ N- S" n& ]$ }) }! V' J8 cIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.: a8 N; c4 M K D; M* U
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
# o" J/ O+ C$ |- m5 j# G5 q2. 剂量和给药方法
; i. J& A2 i7 B3 j2 d( BBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。. F$ E7 d- k( E. @$ u7 Q
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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" f7 p5 Y ^+ P/ I2 d. u3 副作用和处理方法( i. y* X* u0 j$ H" I) ^
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。. D$ x% k. `; N1 A! H- A- j
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。9 p7 m% K7 F9 W, c) C
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。$ f6 G- N/ Q# t+ h" c4 W
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。' S- j% m1 J0 R9 D- J9 i) t/ L' F
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
. x! i2 v. ^' [: l3 `(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。, G; ~$ w! C$ a7 ~ n8 @9 |' x+ D
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
7 Z; i! t2 ~" d+ a$ T$ i; ]0 o4 s注:易蒙停的使用
* V; {! g7 m0 G6 o+ C" \易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
3 T" U1 Q; L7 k" ^7 x若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
0 b; C" U: N ~9 j避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。( E: V0 u, R: p s2 o
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。6 D8 Y5 x+ x% f# Q& [0 [ f
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。1 Z7 G& [7 g: @2 F
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。4 _( n8 A, H1 i
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。& K+ y+ L) A. I
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
: c0 n7 p7 }9 t4 x" M h3 Y四磨汤口服液4 I1 }6 R2 ~7 T. [' {
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
9 z4 i" q/ \8 l; o/ I4 a) K% X地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。+ ~5 S1 y% R6 c: ~: V
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。9 L2 s8 h9 E& t% B
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
( y7 H ?8 z' F8 Z(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
+ _% U0 i) J- o(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
3 `! v/ t; T' L心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。- P* A5 m0 Y+ t
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
9 X: T% S! o' W; d& s4 背景:
4 c+ k/ L$ U( Z, e克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.3 e! t1 Y8 R3 I3 E' m
方法:
. c; I, ~, v( z, X对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。: m$ @( H1 b! ^! }
小组结果:3 m! p6 ]) O2 A3 A* A/ Z
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。! `- I& d1 H$ L- ? @
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
1 i6 N5 i0 \0 M+ `' l5 D/ y5 yB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。7 I: L, j! R# F7 w5 m s: S3 ]
结论:
3 Y6 L7 z+ D( p: t e8 y2 n2 x联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296) N( j& t. h! C/ F7 l7 ]1 b
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors# N4 H3 F# Q& A! m6 W3 n8 H% [% `8 e
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
; ~ a/ ^0 O! ?8 _" p一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
$ m$ ?6 Q4 R/ Z8 a+ |& H. w3 U(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
0 r$ K% f3 e9 M/ t: h. A) Ehttp://clinicaltrials.gov/show/NCT012974917 J, Y8 U2 r% p+ x. E F) T
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib3 \" H1 [' {$ ?; D0 l M7 b
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265$ s* u- T7 W. Q( F% r
5.病人身体要求
' f( y& n; M( P4 d8 V(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。; T6 i7 K4 n. H% C3 x* ~
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
& e/ r9 s' |8 w- l8 {, b(3)血小板≥100,000/μL。+ H. Z/ w2 D% F7 F: o7 Z/ v3 ?
(4)血红蛋白≥9克/升。
* V8 h- l* k6 M Q/ S& [' s5 q(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
* A/ f8 g; ?! F* T$ n' R(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
. _ w( E4 X9 S0 c& R; e(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。$ }0 r6 N* E7 u& A% m( d
(8)能够正常吞咽药物。' @6 S: B4 }, s) z
6.适应对象
4 U2 j9 }1 |8 S1 e(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
+ G9 P' C" @2 C( b3 X: g一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
3 v' |) h0 `( S: d! N; MCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.. v2 l; N/ K, |' B9 d6 k" V- C4 l# g# P
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352310 O8 ]' l8 N3 T5 W2 J% G7 P* V
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。8 l% @2 l! s. P: J& C
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma; R. U# f3 [# A
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
* Z* q. z) H! D 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
r2 v) \& G. o: T' I. U4 U该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。 j! g# E3 m6 o1 O8 z( {9 K9 d: o
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
9 S- v9 c1 F4 X: Y4 Ihttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB, E! G( K9 c4 {; V3 K8 \
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。0 ?+ g$ ~1 O# S3 y7 K- P
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。) A6 K* ^( J1 a/ O8 `
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
- b% Y# H; f' q5 a! d% K- Z. eTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.5 n8 c% Q2 V; b( B, K# N" n) `* w
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474, a- |: Y6 P0 @5 ~8 r
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
1 G2 d+ g& H+ a1 H: L(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。( P R: Z- L* H2 `) i
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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3 I8 q/ r2 q% u! xBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的
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