PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
3 O5 |& C# t5 X% K* C u. ^1.简介
3 h# ], x" M; K( U0 i英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib1 a+ P5 M) J9 \$ G: |5 n
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
, V: S2 `2 k# T, y2 _1 x- P! w中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺: f2 x p# Q6 \+ v- a. z
分子量:410.4
! |2 b H6 r9 P研发药厂:诺华制药,Novartis# ^1 A6 }' d" J$ `
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9" y' I# G8 r; s4 Z
临床药:游离碱=1.1:1" k4 W9 O4 G' m1 t
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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/ F$ R+ n2 l! N6 z1 N) w2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) ) ~+ s* x6 U# }# |" c: o5 g
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.1 o8 Y; e# G6 F
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888133 q6 n! l' ^! p+ R8 y
2. 剂量和给药方法
, V: k/ |% y; A, u3 JBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。0 n G: i9 o1 _3 O
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。* f7 K+ ^: I7 [) w; P. S8 s& ?
/ i" q+ E4 h& t J$ P: J% k1 {3 副作用和处理方法& D7 E- v% Q( w- n5 t
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
5 ^. J& K$ D( A 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。. M6 A7 G9 O/ D/ p
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。/ V/ P: J ]2 T; S# t+ L$ i
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
& j! N1 Z2 J0 J: f0 z3 r" |: t: E9 G! |(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
1 @8 s7 X: z' r0 O(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。) ]6 w% p4 }! {" k3 h1 } Q
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
2 I: g/ a7 l F( t& U* D( C注:易蒙停的使用
3 Z4 y1 E- ~8 n4 S. J. g易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
}( o' ~; k0 [* M R. l若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
$ o, R1 G" G2 s( C避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
@9 a+ q8 a }: d0 X2 {注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。" i9 i, y7 t$ W" n4 j
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
- d3 K( m5 y$ w1 x(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。8 y: u* T" M7 R; z
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。' f# u1 S* _6 B- B; `1 Q
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
( i; y, R- \6 E3 U1 Y& K四磨汤口服液$ ]8 S# M8 I) ^1 Y3 {' |
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。 K1 f' x* [0 ~8 c
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
" o( \8 V6 g, u+ M# j) j3 m2 F乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
, ~9 Z n" |. T# Z1 o(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。/ j- B0 X: k$ c* Q5 p$ C
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。* a1 i, _" q1 @: e% o+ j- i/ F
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
! {% B7 s: v B3 d0 N R, |0 ?) L心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。$ D8 j h+ R% V3 L1 b5 Y) w% w0 @
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。" j+ _1 |& r) e) M! Y7 a" Y( H
4 背景:5 H% g9 S8 _; _# H
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
. }8 {% Y0 s- b! A5 j3 g方法:6 b) q- c* H' [- h: {
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
3 T& O* I- O% p3 }小组结果:! b! e/ L& j/ Q8 Y" m: I2 d
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
- P8 U& l/ C, T& o% W8 @2 \& n最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
# {* e5 |* D# S7 _B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。- n9 t8 n; g- ]. ]
结论:: c% x5 Z8 `" {. y
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296- e' g0 g# D" l" ^* H
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
. B$ n' i+ R: \$ T6 ~) m! J! Y) ]http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
. t8 `1 a0 [' M% R* p* O7 }一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。' f8 w/ b+ O- C( w
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
; [/ ~7 c6 S. w Z0 c" p0 Vhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT012974914 }+ L- R, M @2 C2 [
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib6 a- t3 x1 P$ k4 V: B
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265! k# K1 e9 Y8 _9 q
5.病人身体要求
: M- b) F+ A1 R& E(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
/ i! E; n, Q0 H6 t' P(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
7 M% J2 ~; |; ^(3)血小板≥100,000/μL。
- z T2 A# X' ^+ e" c7 M(4)血红蛋白≥9克/升。
4 K7 M, b' r- |5 |- V(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。) y$ g; h1 S# a5 c1 f3 Z
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。2 n; P, L3 S4 D. P4 D: C
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
# b0 W) k+ \3 T7 | h! s9 ~(8)能够正常吞咽药物。$ n* g4 v, w! T: Y* e
6.适应对象7 f$ S/ k% a0 I6 ]
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。' i% G/ C8 h0 j$ l( p, {
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。# ]) g/ F. \9 O( x- T( y3 ?5 ?
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
' e+ j, `8 d h# ^+ U( R8 {( \) K) whttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
) S5 v5 |. E7 H 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
4 b- M7 {& \$ z- J- p. E(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma' [5 h7 g4 ?! U
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
0 k5 x! Q$ V% z, ?. p% g 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,1 t1 Y6 X6 P( r) }# @
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。9 B% t- @+ w1 e* T! {9 u$ i8 r, ~
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients2 t0 G& n! {" N! ]6 e
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
' u1 x- G$ d& W+ m(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
$ L3 _1 d7 i4 X" u! [2 o(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
9 j5 [8 q+ h; P" dEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
; f5 X' K1 x- O7 `! dTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer." N7 J+ V2 T$ k4 i, c4 y) E
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
5 ]; @, F9 G$ l$ |8 Lhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
7 `6 t2 H1 ~ e/ y0 {2 [; i) `(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。) t) l% m& x# K- f
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
; j; d& m) h- \3 c6 f& I3 B=========================================================================/ K2 Y' b6 a K7 d
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的
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